Cell | 肾透明细胞癌的整合蛋白基因组学研究成果

肾细胞核腺癌是在世界上十大常见的腺癌症之一，其里75%为肾透明细胞核腺癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占优势了肾细胞核腺癌死亡的绝大部分。为了揭示ccRCC遭遇的水分子系统，TCGA对基因第三组、表观遗传基因第三组、核苷酸第三组开展量化，比对单单最主要多种抑腺癌基因缺少在内的ccRCC水分子特质。深入研究揭示VHL基因异常是一个普遍性起始暴力事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等性状直接参与的基因第三组巨大变化加剧结核病方面，并与肆虐性表型就其。这些深入研究表明除了第三有形态学评量外，可以来进行水分子特质对ccRCC患者开展基准深入研究，同时比对单单ccRCC遭遇的特有基因第三组特质。依然认为，ccRCC对传统的化学治疗和放疗具有抵挡抑制作用，外科手术外科手术是发散的主要放射治疗手段。近期，基因第三组量化比对单单一些细胞核通道抗肿瘤，而且FDA批准了就其药物，但ccRCC患者对这些药物的中间体相当有限。这若有生成过程相当复杂，基因第三组、表观遗传基因第三组、核苷酸第三组的单独量化或许不足以全都面地比对单单腺癌症的类型以确定有效的放射治疗方法，我们需要开发新的示范性量化策略。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯该大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、圣路易斯该大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎法学院的Pei Wang和临床亚基第三组量化Association（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作关系在Cell杂志上发文Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未放射治疗的ccRCC和配对的腺癌旁正常第三有组织比对开展基因第三组、表观遗传基因第三组、核苷酸第三组、亚基第三组、一分解氮亚基第三组学的示范性量化，揭示基因第三组量化比对单单一个与基因第三组不稳定性就其的独特水分子亚群；亚基-基因第三组学示范性量化比对单单由基因第三组改变所加剧的亚基嗜睡，其里最主要直接参与分解一分解氮新陈代谢、亚基里文翻译过程和一分解氮频谱核苷酸等的亚基；对里吞噬细胞核浸润层面开展量化，刻画了四种以不同细胞核通道为特质的致病性ccRCC亚型。深入研究共收集110个未放射治疗的RCC比对及84个都为对的腺癌旁正常第三有组织（NAT）比对，对同一个比对开展基因第三组、核苷酸第三组和亚基第三组学量化。亚基第三组和一分解氮亚基第三组学量化分别比对单单11355种亚基和42899种乙酸肽，其里7150种亚基和20976种乙酸肽在所有样品都得到可验证。为了确保多重数据的示范量化，对110个比对开展全都基因第三组测序、全都外显子测序和总RNA测序，其里107个开展DNA底物量化，同时75个NAT比对开展总RNA测序。经过第三有形态学评量和水分子特质量化后，103例ccRCC和80例NAT比对的数据用于后续量化。ccRCC的基因第三组学量化揭示性染色体技术水平的巨大变化有：性染色体3p的臂技术水平缺少（93%），性染色体5q的增高（54%）、性染色体14q的缺少（42%）、性染色体7的增高（34%）、性染色体9的缺少（21%）。其里，14个ccRCC比对里揭示单单国际上的拷贝数基因性状（CNVs），说明基因第三组的总体不稳定性。而且层次更是高的揭示单单总体的基因第三组不稳定性，这与基因第三组非整倍体和临床显出不良有关的报道相一致。61%的ccRCC揭示单单一种或多种易位暴力事件，主要遭遇在性染色体3q核苷酸和5号性染色体（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型性染色体醛t（3：2），即3p缺少和2q增高，与t（3：5）醛彼此之间排斥；性染色体倒置同时加剧3q的增高和3p缺少。总之，102例ccRCC比对里都揭示单单3p核苷酸的嗜睡。体细胞核性状的量化结果揭示，85%的ccRCC里存在VHL的嗜睡，是最常见的性状；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的性状比例分别为43%、17%、18%、16%，而且基因性状和DNA底物量化揭示基因第三组的失活加剧mRNA和亚基的减低。对启动子CpG岛的底物开展量化，根据以前报道的CpG岛底物表型多种类型（CIMP）开展分类学，36例CIMP+揭示单单层次更是高、阶段更是午、基因第三组不稳定性更是高等特质。基因第三组巨大变化能够通过环己烷抑制作用严重影响同核苷酸的mRNA和亚基金属量，通过衍生物抑制作用严重影响其他核苷酸。对mRNA、亚基和乙酸肽的示范量化，比对单单对核苷酸技术水平、里文翻译技术水平和里文翻译后技术水平都有严重影响的基因第三组巨大变化，并比对单单与层次就其、腺癌与非腺癌第三有组织间关联表述的基因抗肿瘤。例如，与PI3K-mTOR频谱就其的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3单单现拷贝数基因性状（衍生物抑制作用）；多能核苷酸因子YY1（衍生物抑制作用）遭遇性状。对这些基因第三组巨大变化开展通道量化，揭示性染色体3p的缺少加剧低氧频谱、核苷酸核苷酸和糖酵解的调升，分解一分解氮、羧酸新陈代谢和TCA周而复始的降至有关；5q的增高加剧mTORC1和MYC频谱的调升，7p的增高加剧亚基里文翻译和上皮间充质转移频谱的调升；9p缺少加剧抑制因子CDKN2A缺少，与里文翻译起始、m TOR、MYC频谱调升有关；14q缺少加剧WNT频谱表述降至，MYC频谱、N-一分解氮词句、IFN- γ频谱调升。其里75%的CIMP+存在14q缺少，而且CIMP+揭示单单MYC频谱、亚基里文翻译调升的环己烷抑制作用，并与分解一分解氮（OXPHOS）调升和发散粘连减低有就其性。量化ccRCC腺癌第三有组织和非腺癌第三有组织的亚基表述关联，发现ccRCC里565个亚基降至，255个亚基调升，其里致病中间体、EMT、低氧、糖酵解和mTOR频谱在里调升，TCA周而复始、羧酸新陈代谢和OXPHOS通道降至。糖酵解种系统的亚基和m RNA 的调升具有耦合性；而OXPHOS只有亚基被降至，其mRNA没有巨大变化，表明OXPHOS的核苷酸遭遇在里文翻译技术水平。通过乙酸肽的金属量量化，比对单单CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数里2个排名最高的乙酸-基团暴力事件。与S期转至/方面（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）就其的一分解氮基团在大多数里升高；几乎所有的都调升EGFR（MAPK的上游受体）的亚基和乙酸肽表述，而对VEGF受体如FLT和KDR则软性表述。纵向量化所有比对里乙酸肽金属量关联，比对单单几种乙酸肽共表述网络，最主要核苷酸和血管生成两个不依赖于结构上亚基第三组和核苷酸第三组巨大变化的模块。基于致病分第三组的一般特质，并结合核苷酸第三组学、亚基第三组学的特质，能够对ccRCC开展分型：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF致病忽视；4）新陈代谢性致病忽视。例如，CD8+炎性展现单单CD8+ T细胞核浸润层面高，致病逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等基因表述调升，14号性染色体缺少频率较高等特质；CD8-炎性展现单单天然致病中间体的特质，DC和巨噬细胞核大都，补体和免疫小水分子亚基表述增高等特质。基准是ccRCC的重要临床显出指标，通常和阶段、大小有关。在在里，直接参与里文翻译、mTOR频谱、EMT等通道的基因在mRNA和亚基技术水平均调升，其他细胞核通道则在核苷酸第三组和亚基第三组单单现非协同性调升，如核苷酸核苷酸和DNA修复的mRNA增高，而OXPHOS和N-一分解氮词句的亚基增高。低层次的显出单单受体酪氨酸、RAS、MAPK、Notch、RAP1频谱通道等在mRNA和亚基的增高，同时调升核苷酸就其过程的亚基表述。根据的亚基第三组关联将ccRCC分为3第三组：ccRCC2高表述天然致病和血小板脱颗粒就其的亚基，ccRCC3调升糖酵解、mTOR频谱、低氧就其的亚基，ccRCC2和ccRCC3和很低的层次就其，仅ccRCC2与最初就其；ccRCC1调升可操作性致病、N-一分解氮词句、OXPHOS和羧酸新陈代谢就其亚基，与在在和午期有关。总的来说，深入研究报道了来进行基因第三组、表观遗传基因第三组、核苷酸第三组、亚基第三组、一分解氮亚基第三组学等多种除此以外对ccRCC开展大规模亚基-基因第三组学量化，解释了基因第三组改变对功能的严重影响，为从水分子病理学角度充分选择放射治疗方案提供者了依据。原始单单处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019