Sci Transl Med：耶鲁学者发文：操纵DNA复原+传统癌症治疗

“这种抗生素对肾脏成型显现出相当严重影响，这未必最让人感到碰巧。但它通过PDGF抗原对DNA大修的直接相当严重影响是全然出乎意料的，”Glazer真是。Peter M. Glazer耶鲁结核病的中心的研究课题执法人员发现，一种被指出用途有限的逆转录病毒实际上相当严重被低估了：这种抗生素能企图某些免疫细胞大修它们的DNA。这一研究课题成果公布在Science Translational Medicine杂志上，研究课题表明，将这种抗生素西地尼布（cediranib）与其他抗生素结合适用，可以对结核病显现出关键时刻的打击。“研发DNA大修选择性剂吸引了不少结核病各个领域科学家的兴趣，因为它们破坏免疫细胞中的DNA，将大大地尽力病患，如放疗和化疗，”文章的通讯创作者，耶鲁大学结核病的中心研究课题病患放射学系主任Peter M. Glazer教授真是。DNA大修有几种不同的方式，这就是为什么这些特定的选择性剂也许非常必要的主因。“人们将要认识到，驾驭DNA大修也许非常有利于大大提高习惯结核病病患的。”文章第一创作者，Glazer团队成员Alanna Kaplan真是：“适用Cediranib来尽力企图免疫细胞大修DNA损伤，也许对许多依赖抗生素靶向简而言之的结核病简便。如果我们能够确定依赖于这种简而言之的结核病，我们就可以针对许多。”Cediranib被研发常用选择性肾脏内皮植被因子（VEGF）抗原，后者能刺激需要植被的肾脏的成型。但它的比美国FDA许可的VEGF简而言之选择性剂Avastin小。然而，早先的一项乳腺癌发现，Cediranib和Olaparib（奥拉奥恩，特许为olaparib，Lynparza）的一组对于特定多种形式的卵巢癌很必要。Olaparib是第一个被许可的DNA大修抗生素，可以选择性一种取名为PARP的DNA大修酶，并且由于DNA大修基因BRCA1和BRCA2的基因，有望杀死较强DNA大修缺陷的免疫细胞。但是，Cediranib和Olaparib的一组对于不会BRCA1/BRCA2基因的卵巢癌是必要的，因此研究课题执法人员顺利完成了不同型式的结核病（包括癌和胃癌）中检验抗生素一组的几项乳腺癌。Glazer和他的团队自已了解到Cediranib为何有如此薄弱的抑制作用。研究课题执法人员指出，Cediranib通过封闭肾脏聚合，推动肾脏植被来起抑制作用。堵塞肾脏聚合随之而来内的低氧条件，即缺氧。二十年前，Glazer证明，低氧看来会对DNA大修显现出相当严重影响。简而言之，Cediranib引发的缺氧随之而来DNA大修过剩。但新研究课题发现，虽然Cediranib无论如何有助于企图中新肾脏的植被，但它的第二种功能也许更薄弱——它在DNA大修简而言之的早期过渡阶段封闭DNA大修。“与Olaparib不同，它不会直接堵塞DNA大修分子，企图DNA自身缝合在独自。它会相当严重影响DNA大修基因的表达依赖性，”Glazer真是。Cediranib使对Olaparib的抑制作用更寻常，因为它通过称作相合定向大修（HDR）的机制企图免疫细胞大修其DNA。当一条健康的DNA链被用作模板来大修相同但受损的DNA链时，就会发生这种情况。Cediranib的直接抑制作用是选择性血小板衍生植被因子抗原（PDGFR），后者参与细胞植被。因此，该药较强选择性肾脏聚合和植被的能力。“这种抗生素对肾脏成型显现出相当严重影响，这未必最让人感到碰巧。但它通过PDGF抗原对DNA大修的直接相当严重影响是全然出乎意料的，”Glazer真是。“现在的目标是研究课题如何扩大这种合成致死率在其他结核病型式病患中的潜力，”他真是。零碎出处：Kaplan AR, Gueble SE, Liu Y, et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med. 2019 May 15