协同抗制胜录感染药理学（combination antiretroviral therapy， cART）能高效诱发HIV-1在患者外周血中但会的感染载使用量进而前所未有素质上延缓艾滋病毒患者的寿命，但HIV-1潜藏在坎（latent reservoir）的存有使得感染在强盛的本品本土化疗压力下仍再一持续感染（persistence），所以如何彻底清扫HIV-1潜藏在坎已成为当前绝症艾滋病毒的首要障碍。近年来研究课题人员作出贡献HIV-1功能适度绝症（functional cure）的方法有，旨在通过完全相同种系统逐步缩小并再度清扫母体感染潜藏在坎，从而使得患者在中但会止cART后，感染载使用量能得到依然促使而不发生回弹。这其中但会最具潜力的方法有之一叫做“shock and kill”，即通过开发和运用于高效低毒的潜藏在制胜因子（latency reversing agents， LRAs）作用于潜藏在坎细胞核中但会的HIV-1前感染（provirus），使得静息状态的潜藏在坎细胞核只能再次大使用量粘贴感染，借助致细胞核病变现像（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答再度再一大碍并清扫。
然而，研究课题辨认出被给予厚望的LRAs虽然能在体外和母体有效性作用于潜藏在的HIV-1，但潜藏在坎细胞核并没能得到减少。换言之，单纯借助LRAs以缩小潜藏在坎的解决方案存有论点和/或运用于上的太少。之后的研究课题辨认出，HIV-1潜藏在感染的细胞核存有一套特有的功能以抵抗近战，从而不稳定的了感染潜藏在坎的存有。因此，谋求HIV-1如何管控细胞核通道以全面性提高其生存者适度（viability），以及如何跳出此种管控，对于全面性改进“shock and kill”功能适度绝症解决方案至关关键适度。
近日，Science Advances因特网发表了美国俄亥俄佐治亚理工学院Wexner所学院Jian Zhu系主任制作团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一创作者 Dawei Zhou）。研究课题辨认出，细胞核生存者及基因传达管控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固潜藏在感染细胞核以免受近战发挥关键管控起着。
作为细胞核有丝分裂关键适度的“哨点”本土化学键（checkpoint），PLK1在非分裂细胞核中但会的功能，尤其是加入管控细胞核生存者与抗衰老层面同样备受瞩目。Jian Zhu制作团队辨认出，HIV-1通过初始感染（de novo infection）和潜藏在作用于（reactivation from latency）两种感染粘贴模式除此以外能显着全面性提高PLK1在HIV-1天然靶细胞核——原代CD4+ T细胞核中但会PLK1的受体传达使用量，同时辨认出HIV-1 Nef受体加入了PLK1的受体上调。研究课题人员全面性了解到了Nef可通过掳走胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通道上调PLK1的受体高度。后续研究课题证明，HIV-1依赖适度的PLK1受体高度全面性提高得益于促进了受体的SUMO本土化（SUMOylation），同时诱发了泛素本土化（ubiquitination）以及受体酶复合体（proteasome）加入的降解。SUMO本土化PLK1发生入核并在核内聚集，不稳定的并全面性提高受体高度的同时也增强了细胞核生存者信号（cell survival signaling）。
在此思路，研究课题人员辨认出通过本品依赖适度PLK1以及打碎低PLK1传达除此以外能有效性促进HIV-1诱发的细胞核死亡，而在缺失HIV-1粘贴的细胞核底下，PLK1的依赖适度与打碎低除此以外未造成显著细胞核死亡。此结果表明PLK1的存有阻碍了HIV-1粘贴所诱发的CPEs，而跳出此种阻碍，感染再一有效性地诱发细胞核近战。全面性的研究课题表明，借助LRAs以作用于潜藏在的HIV-1，PLK1的本品依赖适度只能显著减少HIV-1白血病患者外周血静息CD4+ T细胞核（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏在坎的主要据点）中但会感染潜藏在坎的容使用量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1加入全面性提高潜藏在细胞核生存适度，抵抗细胞核死亡，不稳定的潜藏在坎层面发挥关键适度的管控起着，而依赖适度PLK1则可有效性专门设计HIV-1潜藏在坎细胞核的清扫，这对这两项全面性圆桌HIV-1功能适度绝症研究课题发挥了积极的指导起着。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌感染（oncovirus），但艾滋病毒患者由于免疫，易诱发产生有数艾滋病毒定义适度结核病（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡罗兰肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发适度中但会枢神经乳腺癌（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非白血病乳腺癌（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及以外肺癌（lung cancer）、肝癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非艾滋病毒定义结核病（non-ADCs， NADCs）。研究课题辨认出绝大部分上述结核病伴随有PLK1的异常上调，而PLK1现今已作为关键适度的结核病本土化疗靶点来同步进行药物生产和药理学干预。因此，本研究课题的另一个亮点在于了解到了对于艾滋病毒患者，协同PLK1药物与cART同步进行本土化疗的潜在可行适度与关键适度意涵。单纯意味着PLK1药物一层面只能跳出HIV-1潜藏在细胞核抵抗近战的固有功能，专门设计潜藏在坎细胞核的清扫，另一层面也但会促使结核病的加剧与肆虐，发挥一箭双雕之功用。因此，这两项的研究课题应角度看母体实验及药理学测试（clinical trials），分析PLK1药物与cART协同使用的有效性适度。
美国俄亥俄佐治亚理工学院Wexner所学院病理另有Jian Zhu系主任为本文无线通讯创作者。博士后研究课题员Dawei Zhou为本文第一创作者。康涅狄格大学波士顿理工学院Wei Zhang，斯坦福大学所学院丹娜—法伯结核病研究课题所Jun Qi以及汉森（剑桥）生物医学研究课题院Jay Bradner加入合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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